DNA变异如何影响性状和疾病

　　这一项目被称为基因型组织表达(GTEx)，旨在解释在大规模遗传研究中发现的DNA变异如何影响性状和疾病。研究者们用了10年的时间，把人类2万个编码蛋白质的基因的活动水平和数百万个调节DNA序列的变异联系起来。

　　该项目耗资1.5亿美元，研究了数百名新近死亡的人的50多个组织，瑞士日内瓦大学遗传学家，项目小组成员EmmanouilDermitzakis说，GTEx项目的研究人员最近在《科学进展》等杂志上发表了论文，其中包括对数据的最终分析。

　　这两篇文章是迄今为止影响基因表达变异的最全面的目录。他们也强调了用细胞类型来理解基因作为人类组织调节因子的重要性，并且提供了丰富的资源来连接基因变异和人类特性及疾病之间的功能性点。

　　对任何对特定疾病感兴趣或研究组织和细胞类型的人来说，“这些资源是无价的，”德国海德堡欧洲分子生物学实验室人类遗传学家JanKorbel说。

　　捐献者900人，50个组织。

　　约20年前，人类基因组进行了测序，许多研究者相信，他们能很快发现复杂的基因，如糖尿病或精神分裂症。但是不久他们就止步了，部分原因是他们忽略了控制基因在体内表达的位置和方式的系统。举例来说，正是这种调节使肿瘤不同于正常组织。

　　在这一基础上，美国国立卫生研究院在2010年启动了GTEx项目，以确定和绘制数量性状位点(QTLs)，也就是基因组特定位置的遗传变异与多个组织中基因表达之间的联系。

　　博德研究所告诉《中国科学报》，研究人员已将通过全基因组关联研究发现的基因变异的绝大多数映射到基因组的非编码DNA区域。整个基因组相关研究的目的是扫描基因组，以识别它们与特征或疾病相关的变异。这一发现表明，这些变异通过影响基因的表达而非改变其编码的蛋白质来发挥作用。

　　为了阐明这一关系，研究人员从大约900名愿意捐献器官或组织的死者中提取了50多个组织样本，以识别尽可能多的QTL基因，并确定它们是否在多种组织或细胞中共同发挥作用。

　　研究者描述了每一个样本，然后对所有的组织进行成像和冷冻，以便将来分析。通过解码基因组和量化RNA来检测样本的基因活性。除比较个体的组织外，他们还比较同一组织中不同个体。

　　这两个组织使研究者确信在肌肉和胰腺基因表达上的差异是真实而重要的。西北大学遗传学家BarbaraStranger是GTEx成员之一，他说：“为了获取组织间的生物学差异，我们首次收集了这种同质样品。

　　"GTEx项目试图在尽可能多的人身上，揭示基因调控的基础，即基因改变是如何影响基因表达或蛋白生成的。"博德研究所KristinArdlie说，该项目成员。

　　发表在《科学》上的一篇旗舰论文详细介绍了GTEx项目的成果，这些工作有助于揭示基因表达的巨大复杂性。

　　Fran?，博德学院计算机生物学家。Aguet,Ardlie和他的同事们对涉及23000多个基因表达的QTLs进行了分类，这些基因表达(eQTLs)或在基因内剪接(sQTLs)上有直接影响的变异都是如此。现在，GTEx项目分析了将近20,000个样本，Ardlie说，它“使我们能够得到更清晰的洞察力”。

　　一个或多个相关。

　　研究结果表明，几乎所有人类基因都受至少一种eQTLs的调控，其中许多基因针对的是多个基因，并有可能影响多种性状。研究者还发现，QTLs效应在性别和群体中也有差异。研究结果表明，QTL可能经常影响细胞转录因子如何与基因组的启动子和增强子结合，进而影响基因的表达。

　　在某种意义上，QTL就像一个调整表情的拨号盘，可以上下调整。一种QTL可增加表达量，而另一种QTL则可略微减少。所有这些增加了变异调控基因表达的复杂性。阿吉特告诉记者。

　　施特兰格的研究小组还发现了另一个重要结果：几乎每个组织，包括皮肤和心脏，其基因表达在男女之间都有差异。”大多数生理特征是男女双方共同的。”但是，Stranger说，这一表达差异可以帮助解释为什么男女在疾病模式和药物反应方面存在差异。

　　”“以较大的样本数量，我们可以看到，每个基因都具有多个调节作用，不仅是组织，而且还有细胞类型。从绘制高分辨率变异图开始。阿德利对《中国科学报》说，“我们可以把全基因组关联研究的信号与QTLs联系起来，看看这些看似随机的GWAS点是否真正属于影响基因调控、复杂特征以及疾病表型的功能元素。

　　而且，加州大学圣迭戈分校的凯莉·弗拉泽已经着手进行这种分析。在GWAS中，一大批研究小组对数以千计具有某种疾病或特征的病人的基因组进行了研究，发现了数以百计的微小基因改变。但研究者们通常不知道是哪一种疾病引起了这种疾病。

　　举例来说，Frazer想知道一个名为NKX2-5的心脏特异性转录因子是如何影响这些特性的。他的研究小组发现了数千种DNA变异，这些变异可能会影响NKX2-5的活性从而改变心律。

　　弗拉泽实验室的PaolaBenaglio对DNA变异、GWAS数据和GTEx数据进行分析和比较，以确定哪些DNA变异真正调节了NKX2-5的活性。最后，她利用GWAS的心律失常数据和其他工具，将目标人群的心律失常发生率控制在最低的55例。然后她用基因组编辑器CRISPR来阻断DNA的碱基，并证实NKX2-5的结合发生了变化。

　　"这事可不容易"

　　每月有16000人访问GTEx门户网站，2018年有900篇论文引用了这一项目。

　　"GTEx项目是一项雄心勃勃、复杂的事业，要让组织如此广泛地为个人服务仍然十分困难。在这种意义上，GTEx计划是独一无二的，并为人类细胞图谱等研究工作铺平了道路。纽约基因组研究中心的项目成员TuuliLappalainen对记者说：“但是我们还需要像ENCODE这样的大规模资源来收集互补信息，以获得驱动生物的分子机制的更完整的图像。

　　但是也有一些研究者警告说，eQLTs和基因之间可能存在错误的联系。锁定致病变异通过GTEx“并非轻而易举之事”。

　　休斯敦大学的进化生物学家丹·格劳尔也认为，发表的结果很难解读，因为论文“在打官腔里”。像其他批评者一样，他指出，那些85%的捐献者都是白人的项目非常缺乏多样性，因此将忽略其他团体的基因变异。

　　目前，GTEx还不能确定引起诸如心脏病和肾衰等疾病的基因序列，也不能追踪基因调节细胞如何协同工作。”现在还不能说基因表达的问题完全解决了。副主任、EMBL基因学家EwanBirney说。

　　QTL分析只提供了一个透镜，用以观察基因变异的功能性意义；是用来补充表观基因组、蛋白质组以及其他形式的基因组和转录分析的工具。阿德利说。

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